ALCHEIMERA SLIMĪBA: ŠŪNU MEHĀNISMS NOVĒRŠ BOJĀTU OLBALTUMVIELU DAUDZUMU

Bojātu tau olbaltumvielu uzkrāšanās ir ievērojama neirodeģeneratīvo slimību, piemēram, Alcheimera slimības, iezīme. Bojātie olbaltumvielas veido mudžekļus, kas traucē smadzeņu darbību un iznīcina nervu šūnas vai neironus.

Eksperimenti cilvēka šūnu kultūrās atklāj mehānismu, ar kura palīdzību zinātnieki var regulēt bojātu tau olbaltumvielu līmeni.

Tagad zinātnieki ir identificējuši molekulu, kurai ir būtiska loma, palīdzot novērst toksisko tau olbaltumvielu uzkrāšanos smadzenēs.

Molekula, kuras nosaukums ir vakuolāru olbaltumvielu šķirošana 35 (VPS35), identificē un noņem neironos kļūdainus tau proteīnus.

Izmantojot cilvēka šūnas, pētnieki no Luisa Katzas Medicīnas skolas (LKSOM) Tempļa universitātē Filadelfijā, PA, parādīja, ka viņi var kontrolēt tau uzkrāšanos, mainot VPS35 līmeni.

Viņi apraksta secinājumus a Molekulārā psihiatrija mācību darbs.

"Lielākā daļa no tā, ko dara VPS35," saka vecākais pētījuma autors prof. Domenico Praticò, LKSOM Alcheimera centra templī direktors, "ir sakārtot un transportēt disfunkcionālus proteīnus uz noārdīšanās vietām."

Pētnieks un viņa kolēģi arī atklāja, ka VPS35 ietekme uz tau ir atkarīga no katepsīna D - fermenta, kas šūnās šķeļ olbaltumvielas, aktivitātes.

Neironi, kas ir neaizsargāti pret defektīviem proteīniem

Šūnu funkcionēšanai ir nepieciešama pareiza olbaltumvielu locīšana. Ja tie salocās nepareizi, tie nedarbojas pareizi un var izjaukt svarīgos procesus. Lai pasargātu no tā, šūnām ir mehānismi defektu olbaltumvielu attīrīšanai.

Neskatoties uz to, rodas kļūdainu olbaltumvielu uzkrāšanās. Neironi ir īpaši neaizsargāti pret nepareizi salocītu olbaltumvielu nogulsnēm to unikālās bioloģijas dēļ. Šī neaizsargātība varētu izskaidrot, kāpēc nepareiza olbaltumvielu uzkrāšanās bieži raksturīga neirodeģeneratīvām slimībām.

Tau ir viens no visbiežāk sastopamajiem proteīniem, kas veido toksiskas nogulsnes smadzenēs. Zinātnieki šo stāvokli sauc par tauopātiju.

Iepriekšējie pētījumi jau ir uzsvēruši, ka problēmas ar VPS35 rodas Alcheimera slimībā. Šie pētījumi arī parādīja, ka cilvēkiem ar Alcheimera slimību smadzenēs ir mazāk VPS35.

Tomēr līdz nesenajiem pētījumiem nebija skaidrs, kā VPS35 bija saistīts ar tau uzkrāšanos.

Prof. Pratico saka, ka viņš un viņa komanda ir nolēmuši noteikt, vai VPS35 ir loma bojāta tau attīrīšanā šūnās.

VPS35 pazemināšana palielina tau nogulsnes

Savam pētījumam komanda izmantoja smadzeņu audus no cilvēkiem ar progresējošu supra-kodola paralīzi (PSP) vai Picks slimību. Viņi izvēlējās šos divus nosacījumus, jo to toksisko olbaltumvielu nogulsnes rodas tikai no bojāta tau.

Turpretī cilvēku ar Alcheimera slimību smadzenēs mēdz uzkrāties divu bojātu olbaltumvielu nogulsnes: beta-amiloidīds un tau.

Pētnieki atklāja, ka VPS35 līmenis PSP un Picks paraugos bija par 50% zemāks nekā cilvēku smadzeņu audos, kuriem nebija neirodeģeneratīvas slimības.

Eksperimentos ar kultivētām cilvēka šūnām viņi atklāja, ka viņi var tieši kontrolēt tau uzkrāšanās daudzumu, mainot VPS35 līmeni. Turklāt viņi atklāja, ka ietekme ir atkarīga no katepsīna D aktivitātes.

Šis ir pirmais pētījums, kas parāda, ka VPS35 ir loma tauopātijā.

Sinaptiskā savienojamība samazināta par 40–50%

Pēc tam komanda mainīja VPS35 līmeni pelēm ar tau uzkrāšanos smadzenēs. Viņi parādīja, ka VPS35 samazināšana pasliktina dzīvnieku atmiņu un mācīšanās spējas un pasliktina kustību kontroli.

Kad pētnieki pārbaudīja dzīvnieku smadzeņu audus, viņi atklāja, ka VPS35 pazemināšana ir traucējusi sinapses neironos un ievērojami sabojājusi viņu spēju sazināties.

Dzīvnieki, pazeminot VPS35, zaudēja aptuveni 40–50% no savas „sinaptiskās savienojamības”.

Komanda norāda, ka varētu būt iespējams izstrādāt zāles, kas atjauno VPS35 darbību neirodeģeneratīvajās slimībās. Viņi jau plāno izpētīt šo iespēju.

Prof. Praticò iesaka, ka mērķtiecīgāka pieeja mehānisma noteikšanai fermenta vietā varētu būt dzīvotspējīgāka pieeja.