Parkinsona slimība: vai šī “trūkstošā saite” varētu būt cēlonis?
Tagad zinātnieki ir identificējuši kļūdainu šūnu procesu, kas var būt kopīgs dažādām Parkinsona slimības formām, un viņi ierosina mehānismu, ar kura palīdzību tas var izraisīt slimību.
Šis process ietver lipīdu vai tauku molekulu grupu, ko sauc par keramīdiem, kas atrodas šūnu membrānās un kurām ir svarīga loma to funkcijās un struktūrā.
Papīrs, kas tagad ir publicēts žurnālā Šūnu vielmaiņa apraksta, kā komanda Bayloras Medicīnas koledžā Hjūstonā, Teksasā, negaidīti atklāja kļūdainu gēnu stāvokli ar Parkinsona slimībai līdzīgiem simptomiem augļu mušu modelī.
Iepriekšējie pētījumi ir identificējuši gēnus un šūnu defektus, kas saistīti ar Parkinsona slimību un citiem smadzeņu darbības traucējumiem ar līdzīgiem simptomiem. Pētnieki norāda, ka keramīdi ir “trūkstošā saite”, nekā tos savieno.
"Daudzi gēni," apgalvo vecākais pētījuma autors Ugo Dž.Bellens, molekulārās un cilvēka ģenētikas un neirozinātņu profesors Bailoras Medicīnas koledžā, "ir bijuši saistīti ar Parkinsona slimību vai Parkinsonam līdzīgām slimībām; tomēr joprojām ir maz izpratnes par to, kā šie gēni izraisa šos apstākļus. ”
Parkinsona slimība un parkinsonisms
Parkinsona slimība ietekmē kustību un laika gaitā pasliktināsies. Tās raksturīgie simptomi ir trīce, muskuļu stīvums un lēnums. Tam var būt arī nemotoriski simptomi, piemēram, miega traucējumi, depresija, trauksme un nogurums.
Visā pasaulē ir apmēram 10 miljoni cilvēku ar Parkinsona slimību, un apmēram viens miljons dzīvo Amerikas Savienotajās Valstīs.
Kaut arī slimība pārsvarā iestājas pēc 50 gadu vecuma, ir forma, ko sauc par agrīno Parkinsona slimību, kas attīstās jaunākiem cilvēkiem.
Slimība attīstās nervu šūnu vai neironu iznīcināšanas dēļ smadzeņu daļā, kas kontrolē kustību. Šūnas ražo ķīmisku vielu, ko sauc par dopamīnu, kas nes ziņojumus starp smadzenēm un pārējo ķermeni, kas ir svarīgi kustību kontrolei.
Parkinsonisms ir vispārējs termins apstākļiem, kas rada simptomus, kas ir līdzīgi Parkinsona simptomiem, īpaši kustību lēnums vai bradikinēzija, kas ir “noteicošā iezīme”. Parkinsona slimība ir visizplatītākais parkinsonisma cēlonis.
Parkinsonisma augļu mušu modelis
Pētījums sākās ar cilvēka gēna izpēti PLA2GA6. Ir zināms, ka gēna mutācijas izraisa parkinsonismu un citus traucējumus, kas saistīti ar smadzeņu audu zudumu.
Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka gēns satur instrukcijas fermenta, ko sauc par fosfolipāzi, pagatavošanai. Ferments iedarbojas uz fosfolipīdiem, tauku grupu, kas, kā zināms, ir svarīgas nervu sistēmas sastāvdaļas, taču, izņemot to, par tām nav daudz zināms.
Lai izpētītu PLA2GA6 šūnās pētnieki izmantoja parkinsonisma augļu mušu modeli, kas tiek iegūts, apklusinot iPLA2-VIA, kas ir cilvēka gēna mušas ekvivalents.
Mušas, kurām trūka gēna, dzīvoja trešdaļu tik ilgi, kamēr parastās mušas, un to šūnām bija līdzīgas pazīmes kā ar cilvēka šūnām PLA2G6 mutācijas.
Pētnieki arī saskaņā ar iepriekšējiem pētījumiem apstiprināja, ka jaunības mutantu mušas bija veselīgas, bet vecumdienās pakāpeniski attīstījās neirodeģenerācija.
Nervu sistēmas trūkumi
Viņi arī atklāja, ka gēna trūkumam bija divas citas sekas mušām: to atgūšana pēc fiziskās ietekmes prasīja vairāk laika, kā arī parādīja progresējošas vizuālās reakcijas problēmas. Abi efekti liecināja par nervu sistēmas trūkumiem.
Pārbaudot neironus mutantu mušu acīs ar elektronu mikroskopiem, zinātnieki atklāja, ka to membrānās bija patoloģiski "ieslēgumi" vai gabali, kuru nebija normālajās mušās.
Viņi atrada arī vairākas citas novirzes, tostarp nepareizi veidotas mitohondrijas un nenormāli lielas lizosomas. Mitohondriji ir šūnu iekšējie nodalījumi, kas rada enerģiju šūnai. Mitohondriju anomālijas bieži tiek konstatētas Parkinsona slimības gadījumā.
Lizosomas ir vēl viens nodalījuma veids šūnu iekšienē, kas darbojas kā nolietotu šūnu materiālu, ieskaitot membrānas, pārstrādes centri.
Aplūkojot šos rezultātus visi kopā, tie norāda: “ka iPLA2-VIA gēns ir svarīgs, lai uzturētu pareizu membrānas struktūru un formu, ”atzīmē prof. Belens.
Pētnieki pieņēma, ka tāpēc, ka iPLA2-VIA gēns sniedz norādījumus par fermenta, kas iedarbojas uz fosfolipīdiem, ražošanu, viņi atrastu problēmas ar fosfolipīdiem mušas bez gēna. Tas tad izskaidrotu rezultātus.
Keramīdu loma
Tomēr par pārsteigumu pētnieki neatrada to, ko gaidīja. Mutantu mušu fosfolipīdi izturējās normāli.
Tātad viņi pievērsa uzmanību citiem lipīdiem, un tieši tad viņi failos pamanīja neparasti augstu keramīdu līmeni, kurā trūka iPLA2-VIA gēns.
Tad viņi deva dažas no mutantajām mušu zālēm, kas bloķē keramīda ražošanu. Komanda atklāja, ka, salīdzinot ar neapstrādātām mutantu mušām, ārstēto mutantu mušu šūnās bija ne tikai zemāks keramīdu līmenis, bet arī parādījās samazināti neirodeģenerācijas simptomi un vairāki citi nervu sistēmas trūkumi. Arī viņu šūnās lizosomās bija mazāk noviržu.
Turpmāka izpēte atklāja, ka problēma ir lipīdu reģenerācijā un pārstrādē keramīdos. Cits šūnu komponents, ko sauc par retromeru, atrod un izvelk lipīdus, pirms tie nonāk lizosomās otrreizējai pārstrādei, un nosūta tos uz membrānām. Ja lipīdi netiek ekstrahēti, tie galu galā tiek pārstrādāti, lai iegūtu vairāk keramīda.
Ja retromērs nedarbojas pareizi, palielināsies keramīdu līmenis, izraisot šūnu membrānu stingrību. Tas izveido apburto loku, kas vēl vairāk atspējo retromeru, izraisot turpmāku keramīda līmeņa paaugstināšanos. Galu galā tas izraisa neirodeģenerāciju.
Citas saites un alfa-sinukleīns
Citā pētījuma daļā komanda apstiprināja, ka mutantajām mušām bija zemāks retromeru olbaltumvielu līmenis, ko sauc par VPS35 un VPS26. Parastās mušas tās piestiprina iPLA2-VIA olbaltumvielām un palīdz stabilizēt retromera darbību.
Turpmākie testi parādīja, ka retromeru funkcijas uzlabošana samazināja defektus, kas novēroti augļu mutējošajās mušiņās, kurām trūka iPLA2-VIA gēns. "Interesanti," atzīmē profesors Bellens, "mutācijas Vps35 gēns izraisa arī Parkinsona slimību. ”
Pētnieki atkārtoja secinājumus, izmantojot laboratorijā audzētas dzīvnieku smadzeņu šūnas. Viņi arī atklāja, ka Parkinsona slimības laikā smadzenēs bieži sastopams augsts olbaltumvielu līmenis, ko sauc par alfa-sinukleīnu, arī izraisa retromeru disfunkciju, lielas lizosomas un paaugstina keramīda līmeni.
Pētnieki ierosina, ka viņu atklājumi atklāj jaunu saikni starp iepriekš nesaistītām Parkinsona slimības pazīmēm.
"Mēs domājam, ka mūsu darbs ir svarīgs, jo tas norāda uz iespējamo mehānismu, kas noved pie parkinsonisma un, iespējams, Parkinsona slimības."
Prof. Hugo J. Bellen
