Alcheimera slimība: sintētiskais proteīns bloķē toksisko beta-amiloidu
Alcheimera slimība ir nerimstoša slimība, kurā toksiskas beta-amiloido olbaltumvielu kopas savāc smadzeņu šūnas. Tagad zinātnieki ir izstrādājuši sintētisku peptīdu vai nelielu olbaltumvielu, kas var bloķēt beta-amiloidīdu tā agrīnajos un viskaitīgākajos posmos.
Sintētiskais peptīds, kurā ir tikai 23 aminoskābes, salocās struktūrās, ko sauc par alfa loksnēm. Loksnes saistās ar agrīnās stadijas maziem beta-amiloido puduriem un neļauj tiem veidot lielākas masas.
Vašingtonas universitātes (UW) komanda Sietlā un citos pētījumu centros Amerikas Savienotajās Valstīs izstrādāja un ražoja sintētisko peptīdu, kā arī pārbaudīja to šūnās un dzīvniekos.
Testi parādīja, ka peptīda alfa loksnes samazināja beta-amiloidīda toksisko ietekmi uz kultivētām cilvēka smadzeņu šūnām. Loksnes arī bloķēja agrīnās beta-amiloidīda formas Alcheimera slimības dzīvnieku modeļos.
The Nacionālās Zinātņu akadēmijas raksti drīzumā tiks parādīts dokuments par pētījumu.
Pētnieki saka, ka atklājumi varētu izraisīt ārstēšanu, kas attīra toksisko beta-amiloidīdu tā agrīnās formās. Viņi arī saskata potenciālu izmantot peptīdu kā pamatu testam Alcheimera slimības diagnosticēšanai pirms simptomu parādīšanās.
Beta-amiloidīda formas
Toksisks beta-amiloidīds ir atšķirīga Alcheimera slimības pazīme. Bet ne visas beta-amiloidīda formas ir toksiskas. Smadzeņu šūnas vai neironi padara olbaltumvielu vienkāršā formā, ko sauc par monomēru. Beta-amiloidīda monomēru formas smadzeņu šūnās veic būtiskus darbus.
Tomēr cilvēkiem ar Alcheimera slimību beta-amiloido monomēri apvienojas oligomēros, kas var saturēt līdz 12 monomēriem.
Olbaltumvielu nogulšņu veidošanās ir tipiska slimību pazīme, kad olbaltumviela nespēj pienācīgi salocīties formā, kas nepieciešama tā darba veikšanai.
Alcheimera slimības gadījumā oligomēri turpina izaugt garākās formās, un pēc tam galu galā tie veido daudz lielākas nogulsnes vai plāksnes.
Sākumā zinātnieki domāja, ka plāksnes ir vis toksiskākā beta-amiloidīda forma, kas izraisa Alcheimera slimības simptomus, piemēram, atmiņas un domāšanas spēju zudumu.
Tomēr pieaugošo pierādījumu dēļ arvien vairāk ekspertu liek domāt, ka agrākie beta-amiloidīda oligomēru posmi, visticamāk, ir vis toksiskākie smadzeņu šūnām.
Sintētiskā peptīda mērķauditorija ir oligomēri
Pētnieki izstrādāja sintētisko alfa peptīdu loksnes, lai mērķētu beta-amiloidu, kamēr tas atrodas oligomēru veidošanās stadijā.
"Tas ir," saka atbilstošā pētījuma autore Valērija Dageta, kas ir UW bioinženierijas profesore, "par mērķauditorijas atlasi pēc specifiskas [beta-amiloidīda] struktūras, ko veido toksiski oligomēri."
Viņa piebilst, ka pētījums parāda, ka ir iespējams izstrādāt sintētiskas alfa peptīdu loksnes, kuru struktūras "papildina" beta-amiloidīda struktūras, jo tas iegūst toksisku formu, "vienlaikus atstājot neskartus bioloģiski aktīvos monomērus".
Olbaltumvielu ražošanas process šūnās galu galā rada dažādu 3D formu molekulas. Pirmais posms ietver garās ķēdes locīšanu vienā no vairākām pamatformām.
Prof. Daggett komanda jau agrāk bija atklājusi vienu šādu pamata formu - alfa lapu -, kurā viņi bija simulējuši olbaltumvielu ražošanu datoros.
Nesenais pētījums atklāj, ka beta-amiloido oligomēri iegūst alfa loksnes formu, jo tie veido garākus pikas un plāksnes.
Tas arī parāda, ka sintētiskā alfa peptīda loksne saistās tikai ar beta-amiloido oligomēra alfa loksnēm un ka tas neitralizē to toksicitāti.
Liels beta-amiloido oligomēru kritums
Komanda izmantoja tradicionālos un vismodernākos spektroskopus, lai skatītos, kā beta-amiloidīds no monomēriem pārvēršas par oligomēriem līdz plāksnēm kultivētās cilvēka smadzeņu šūnās.
Viņi arī apstiprināja, ka oligomēri ir vairāk kaitīgi smadzeņu šūnām nekā plāksnes. Šis atklājums atbalsta pētījumus, kuros cilvēku bez Alcheimera slimības smadzenēs ir konstatētas beta-amiloido plāksnes.
Komanda parādīja, ka smadzeņu audu paraugu apstrāde no Alcheimera slimības peles modeļa ar sintētiskā peptīda alfa loksnēm izraisīja beta-amiloido oligomēru samazināšanos par 82 procentiem.
Turklāt, ārstējot dzīvās peles ar sintētiskā peptīda alfa loksnēm, 24 stundu laikā to beta-amiloido oligomēru līmenis samazinājās par 40 procentiem.
Komanda veica arī eksperimentus ar citu izplatītu Alcheimera slimības modeli - tārpu Caenorhabditis elegans. Tie parādīja, ka apstrāde ar sintētiskā peptīda alfa loksnēm spēja aizkavēt paralīzi beta-amiloidīda dēļ.
Apstrādāti tārpi arī parādīja mazāk zarnu bojājumu, kas rodas, barojoties ar baktērijām, kas ražo beta-amiloidu.
Visbeidzot, pētnieki parādīja, ka varētu būt iespējams izmantot sintētiskā peptīda alfa loksnes, lai pārbaudītu beta-amiloido oligomēru līmeni.
Prof. Daggett un viņas komanda jau eksperimentē ar jaunām sintētisko peptīdu alfa lapu versijām, lai atrastu tās, kas vēl efektīvāk var neitralizēt beta-amiloido oligomērus.
"[Beta-amiloidam] noteikti ir galvenā loma Alcheimera slimības gadījumā, taču, lai gan vēsturiski uzmanība tiek pievērsta plāksnēm, arvien vairāk pētījumu vietā norāda, ka amiloidā beta oligomēri ir toksiskie aģenti, kas traucē neironus."
Prof. Valērija Dageta
